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Antibiotiques et antibiorésistance: un défi global !

25000 décès par an en Europe aujourd’hui, 50 millions de morts attendus dans le monde d’ici 2050: l’antibiorésistance microbienne est devenu un enjeu majeur de santé publique. Alors que les bactéries s’adaptent et que les nouveaux antibiotiques se font attendre, revue de détail sur les plans d’actions et projets de R&D mis en place en Europe pour contrer un fléau mondial.

Antibiorésistance : l’état d’urgence est déclaré

Trois grandes menaces à l’horizon des futurs siècles, et même décennies: l’antibiorésistance qui rendra demain la moindre chirurgie bénigne à haut risque, le réchauffement climatique qui met en péril la nature, la Terre et ceux qui l’habitent, et le terrorisme, dont quelques forcenés rendent la menace omniprésente. Mi-novembre 2015, à Bruxelles, quelques heures avant le Brussels Lockdown et quelques jours après les attentats de Paris, l’humeur n’était pas à la blague. La Commission tirait un bilan de son Plan d’Actions contre l’antibiorésistance lancé en 2011. Avec des chiffres alarmants sur l’évolution du monde bactérien en plus de celui des humains.

Louis et Alexander doivent se retourner dans leurs tombes. Leurs découvertes et travaux sur la pénicilline – Pasteur en 1877 et Fleming en 1928 – qui furent à l’origine du développement des antibiotiques sont rendus caducs par un chiffre inquiétant : 25000 personnes meurent chaque année en Europe des suites d’infections provoquées par des bactéries résistantes. Et 10 millions de morts annuels dans le monde sont annoncés à l’horizon 2050, à comparer aux 700000 actuels. Face à ce constat alarmant et à ce défi médico-scientifico-économico-politique, la prise de conscience et la responsabilisation sont enfin à l’ordre du jour et la mobilisation s’organise au niveau national et international. « Les antibiotiques, c’est pas automatique » dit-on depuis plus de 10 ans en France. La bataille se joue dans un contexte compliqué de cultures et de pratiques à faire évoluer, tant chez les soignants que chez les patients, mais surtout de pénurie de nouveaux antibiotiques et de nécessité de considérer l’ensemble de la chaine de santé et de prévention, chez l’homme et chez l’animal, premiers consommateurs. En effet, l’usage d’antibiotiques dans l’alimentation du bétail est largement répandu assurant prophylaxie mais surtout meilleur rendement de croissance : un vrai fléau en termes de propagation de l’antibiorésistance. La lutte contre l’antibiorésistance s’intègre donc dans une approche « One Health » et de prise de conscience mondiale, les bactéries résistantes ou non, ne s’arrêtant pas aux frontières.

Chiffres alarmants et branle-bas de combat

En 2011, la Commission Européenne a ainsi lancé un plan de bataille autour de 7 domaines prioritaires et de 12 actions. Pêle-mêle, on y trouve la promotion d’un usage « approprié » des antibiotiques chez l’homme et chez l’animal, le renforcement de la législation et du suivi quant à l’utilisation des antibiotiques, le soutien à la recherche pour développer de nouveaux antibiotiques, le développement des collaborations entre médecine humaine et vétérinaire, entre acteurs publics, privés, de soin ou de R&D, et l’éducation et la sensibilisation des professionnels et du public. Une « Journée européenne d’information sur les antibiotiques » a ainsi lieu le 18 novembre depuis 8 ans, intégrée dans la semaine du même thème organisée par l’OMS et c’est à cette occasion que la Commission tirait mi-novembre à Bruxelles un premier bilan. Qui montre quelques progrès notables… mais insuffisants à l’aune des chiffres révélés par le European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) sur la progression du phénomène d’antibiorésistance bactérienne. Sur la période 2010-2014, la consommation d’antibiotiques chez l’homme en Europe a augmenté tant à l’hôpital – vecteur majeur de la résistance – qu’en ville, même si certains pays ont diminué leur consommation, les disparités entre pays demeurant importantes. Chez l’animal, on estime qu’entre 2010 et 2030, la consommation d’antimicrobiens augmentera de 67% même si on constate dans certains pays une diminution (58% aux Pays-Bas) et si l’usage à visée d’accélérer la croissance a été interdit en Europe en 2006. Chez les bactéries (Klebsiella, Escherichia, Acitenobacter…), l’antibiorésistance devient la règle, y compris pour les antibiotiques de dernière génération et ceux dits « de dernière ligne ».

Antibiorésistance microbienne : un cercle vicieux

La résistance microbienne est un phénomène « viral » qui s’appuie sur la capacité des bactéries à s’adapter et qui se propage via l’agriculture, la médecine de ville, l’hôpital et la mondialisation. Les bactéries devenues résistantes chez l’animal dont l’alimentation est supplémentée en antibiotiques contaminent les végétaux via les engrais ; les patients et soignants se transmettent des bactéries résistantes par des mains mal lavées ; les déplacements internationaux multiplient les risques de propagation de bactéries à travers la planète : la boucle est vite bouclée…

Il existe actuellement une quinzaine de classes d’antibiotiques, des lactames et sulfamides découverts dans les années 30 aux oxazolidinones des années 80 en passant par les tétracyclines et macrolides lancés dans les années 50. Malgré les modes d’action et cibles (ADN, membrane, paroi, ribosome), différents et en théorie complémentaires des antibiotiques, les bactéries déploient des résistances naturelles (E.coli vis-à-vis de la vancomycine, P.aeruginosae face à l’ampicilline) et des mécanismes acquis, biochimiques et génétiques pour contrer l’effet des antibiotiques : imperméabilité, inactivation enzymatique, modification de cibles. La famille des entérobactéries produit ainsi désormais des carbapénèmases qui hydrolysent les carbapénèmes, une des classes d’antibiotiques dits de « dernière ligne » lancée à la fin des années 80. Ces carbapénèmes, qui sont des pénicillines très résistantes aux bêta-lactamases, actives contre les bactéries Gram – devenues multirésistantes, constituaient pourtant un des derniers remparts en routine hospitalière. Hélas, entre 2013 et 2015, le nombre de pays en Europe enregistrant des situations épidémiques ou sporadiques avec des entérobactéries produisant des carbapénèmases (CPE) a plus que doublé…

Business models et R&D

Face à la progression constante de l’antibiorésistance, l’enjeu majeur, en plus de favoriser un usage raisonné et limité des antibiotiques, est de mettre sur le marché de nouveaux traitements. Mais c’est en temps de guerre que l’industrie des antibiotiques a pris son essor et depuis, le développement d’antibiotiques n’était pas une priorité pour l’industrie pharmaceutique car réputé peu profitable. S’y ajoute un nouveau paradoxe : celui de la diminution des volumes – pour lutter contre l’antibiorésistance – et donc des ventes, alors que la R&D va nécessiter plus d’investissements du fait de bactéries plus coriaces. ROI compliqué à trouver… Industriels et agences de régulation tentent donc d’inventer un nouveau business model viable et incitatif : dissocier volume et revenus, paiement par milestones, extension ou transfert de propriété industrielle sont quelques voies étudiées…

En attendant, de nombreux projets de R&D misant sur le collaboratif pour répondre à l’enjeu de santé publique ont vu le jour. L’Innovative Medicine Initiative, partenariat public-privé entre l’Union Européenne et l’association européenne des industriels pharmaceutiques (EFPIA) lancé en 2008, a ainsi fait de l’antibiorésistance une de ses priorités au travers du programme « New Drugs for Bad Bugs » (ND4BB), doté de 700 M€ de budget. 7 projets sont actuellement en cours de développement clinique. COMBACTE (pour Combatting Bacterial Resistance in Europe, 250M€) a pour objectif d’améliorer les essais cliniques. COMBACTE-CARE (85ME) s’intéresse en particulier au développement des résistances aux carbapénèmes et des CPE. COMBACTE-MAGNET (169M€) est dédié aux nouvelles approches pour combattre les infections nosocomiales et respiratoires, causées par des Gram-négatifs dans les unités de soin intensif. TRANSLOCATION (2013-2017, 29M€) a pour objectif de comprendre les bases moléculaires de la perméabilité des membranes bactériennes afin de développer des guidelines de drug discovery pour les futurs antimicrobiens. ENABLE (2014-2020, 101M€) est une plateforme de test de nouveaux antibiotiques dirigés contre les bactéries Gram négatives. DRIVE-AB (11M€), lancé en 2014, réfléchit aux nouveaux business models pour le développement des antibiotiques du futur. Le dernier né, iABC, lancé en août 2015 pour 5 ans avec un budget total de 51M€, est dédié aux antibiotiques inhalés pour les patients souffrant de mucoviscidose. S’y ajoute un Joint Programming Initiative on Antimicrobial Resistance, qui propose appels à projets et workshops, et des coopérations mondiales sous l’égide de l’OMS.

En parallèle, d’autres approches sont investiguées, comme la phagothérapie, qui s’appuie sur la capacité naturelle des phages à détruire les bactéries, découverte dans les années 1917-19 et restée largement utilisée dans les Pays de l’Est pendant la Guerre Froide. Contre les bactéries résistantes, l’éducation du public, la coopération entre acteurs, la promotion de l’hygiène, les approches ancestrales et naturelles et les dernières avancées en drug discovery le plus « omics » et technologique ne seront pas de trop pour contrer un phénomène qui rendra sinon demain la moindre chirurgie bénigne à haut risque et toute greffe impossible.

 

Antibiotiques et antibiorésistance en dates, faits et chiffres

  • 1877 : Pasteur observe que des cultures de bacille du charbon sont inhibées par des moisissures
  • 1928 : Fleming isole la pénicilline après avoir observé l’absence de développement de staphylocoques autour de moisissures identifiées comme Penicillium notatum
  • 1938 : Chain et Heatley purifient la pénicilline sous une forme stable
  • 1944 : découverte de la streptomycine, active contre le bacille de Koch, 1er traitement contre la tuberculose
  • 1946 : Prix Nobel de Médecine pour Alexander Fleming et sa découverte de la pénicilline
  • 1962 : développement des quinolones
  • 1980 : développement des fluoroquinolones
  • 1987 : dernier antibiotique mis sur le marché
  • 2013 : Consommation moyenne d’antibiotiques en Europe de 20.4 DDD pour 1000 habitants par jour
  • 2014 : Consommation d’antibiotiques en ville en Europe s’étalant entre 10.6 DDD pour 1000 habitants aux Pays-Bas et 34.1 en Grèce et entre 1 DDD pour 1000 habitants aux Pays-Bas et 2.6 DDD en Finlande en milieu hospitalier
  • 2014 : plus de 50% des souches de E.coli isolées résistantes à au moins un antibiotique, dont les céphalosporines de 3e génération
  • 2014 : 25000 décès en Europe par an à cause de l’antibiorésistance et 1.5 Md € de dépenses de santé et perte de productivité par an
  • 2050 : 10 millions de décès dans le monde (soit plus que le nombre de morts par cancer : 8.2 millions)

Sources et informations’

Un an après, quelques chiffres et la situation en Suisse à lire dans Wellness & Santé 62, Hiver 2017

 

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